La leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad con un resultado pobre, pero los pacientes que albergan ciertos reorganizaciones cromosómicas o karyotipos complejos tienen un pronóstico particularmente negativo. Para estos pacientes, las terapias dirigidas aún no han tenido un impacto clínico significativo. Para entender el paisaje molecular de la LMA de bajo riesgo, perfilamos 55 pacientes con LMA de bajo riesgo utilizando un enfoque multiómico que incluye transcripcionómico (n=39), proteomics (n=55), fosfoproteomics (n=55) y una detección ex vivo de sensibilidad a las drogas (482 compuestos probados en al menos 30 pacientes). Identificamos una firma fosfoproteomica que define dos grupos biológicamente distintos de KMT2A leucemia reorganizada, que llamamos MLLGA y MLLGB. MLLGA presentó mayor fosforilación DOT1L, expresión del gen HOXA, actividad CDK1 y fosforilación de proteínas involucradas en el metabolismo del ARN, replicación y daño del ADN en comparación con MLLGB y sin KMT2A muestras reordenadas. MLLGA era particularmente sensible a 15 compuestos incluyendo fármacos genotóxicos e inhibidores de quinasas mitóticas e IMPDH en relación con otros casos. La expresión de las proteínas IMPDH2 y múltiples nucleolares fue mayor en MLLGA y correlacionada con la respuesta a la inhibición de IMPDH en KMT2A leucemia reorganizada, sugiriendo un papel de la actividad nucleolar en sensibilidad a la inhibición de IMPDH. En resumen, nuestro perfil molecular multicapa de LMA de riesgo pobre coincidió con la respuesta a cientos de compuestos identificó una firma fosfoproteomica que define dos grupos biológica y fenotípicamente distintos de KMT2A leucemia reorganizada. Estos datos proporcionan una justificación para el desarrollo de terapias específicas para subgrupos KMT2A caracterizados por la firma de fosfoproteomics MLLGA identificada en este estudio. (Traducción automática)
